“Oltás utáni gyulladásos szindróma: egy új szindróma”
Szerzők: Giannotta G 1, Giannota N 2
1) Gyermekorvos, Vibo Valentia Tartományi Egészségügyi Hatóság, Vibo Valentia, Olaszország
DOI: 10.15761/CCRR.1000454
2019
“Absztrakt
Háttér: A vakcinák és a neuroinflammáció közötti kapcsolatnak egységes molekuláris biológiai alapja van. Egy nemrégiben megjelent tanulmányunkban már elemeztük ezt a fajta kapcsolatot.
Hipotézis: Ebben a dolgozatban további bizonyítékokat szereztünk a vakcinák és a neuroinflammáció közötti kapcsolat alátámasztására. Továbbá megtaláltuk azokat a molekuláris alapokat, amelyek alátámasztják a HPV-vakcinák és bizonyos mellékhatások (AE-k) közötti kapcsolatot. A perifériás proinflammatorikus citokinek (IL-1β, IL-6 és TNF-α), amelyek a vakcinák beadása után expresszálódnak, elérhetik az agyat, és a mikroglia aktiválódását követően neuroinflammációt okozhatnak. A vakcina beadása után jelentős szisztémás immunaktiváció léphet fel, amelynek jelei reaktív agyi gyulladásra utalnak, mint például akut sírás, láz, nyugtalanság és étkezési zavar. Ez az agyat fenyegető veszélyre figyelmeztet, amely előtt el kell gondolkodnunk, mielőtt visszafordíthatatlan károsodást okoznánk. Feltételeztük továbbá az oltás utáni gyulladásos szindróma létezését, amelyet a HPV-vakcina beadása után erősen expresszálódó proinflammatorikus citokinek okoznak. Ezenkívül a világon sok lányt érintő krónikus fájdalom molekuláris magyarázatát, beleértve a japán lányoknál jelentkező komplex regionális fájdalom szindrómát (CRPS).
Következtetés: Minden vakcina okozhat neuroinflammációt. A HPV-vakcinák krónikus fájdalommal és neuroinflammációval jellemezhető posztvakcinációs gyulladásos szindrómát okozhatnak. Ebben az esetben a centrális szenzibilizáció jelensége felelős a krónikus fájdalommal járó összes tünetért. A HPV-vakcinációk után szekretálódó proinflammatorikus citokinek erős expressziója olyan folyamathoz vezet, amely visszafordíthatatlan neurológiai eredményeket okozhat a HPV-vakcinált lányoknál.
Bevezetés
A védőoltások fontos egészségpolitikai eszközt jelentenek, és megváltoztatták a fertőző betegségek történetét. Az utóbbi években megnőtt a csecsemőknek beadott vakcinák száma, és sok adagot az első életévben adnak be, amikor az immunrendszer és a központi idegrendszer még nem fejezte be a fejlődését. Ráadásul az immunrendszer és az agy egy életre összekapcsolódik, betegségben és egészségben is egymásra vannak utalva [1]. Ráadásul egyidejűleg minden immunológiai kihívás kihívást jelent az agy számára, és minden oltás kihívást jelent mindkettő számára. Minden egyes vakcinainjekciót, függetlenül annak típusától, változó mennyiségű pro-inflammatorikus citokin termelődése követ, amelyek helyi és a termelőhelytől távolabbi hatásokat is kifejtenek.
Mivel a vakcinák beadása után termelődő perifériás citokinek képesek eljutni a központi idegrendszerbe, nemrégiben megjelent tanulmányunkban [2] feltételeztük, hogy ezek a citokinek hatással lehetnek a mikrogliákra (a központi idegrendszer makrofágjaira). A mikroglia az elsődleges válaszadók az immunproblémára, és az agyban a citokinek és kemokinek elsődleges termelői. A mikroglia aktiváció az akut neuroinflammáció során bekövetkező kezdeti sejtes esemény [3]. Továbbá, a fejlődési immunprobléma időzítése kritikus lehet az agyra és a viselkedésre gyakorolt hosszú távú hatások meghatározásában [4], mivel a kognitív funkció és az immunfunkció elválaszthatatlanul összefügg [1].
Mivel az oltás utáni mellékhatások az élet különböző szakaszához (gyermekkor vagy serdülőkor) és az érintett idegrendszeri területhez (agy vagy gerincvelő) kapcsolódnak, ebben a cikkben az ASD-k regresszív formájával foglalkozunk, és bemutatjuk a HPV-vakcinák által kiváltott új, oltás utáni gyulladásos szindrómára vonatkozó hipotézisünket. Értekezésünkben csak molekuláris biológiával fogunk boldogulni, és munkánk nem alkalmas arra, hogy valószínűtlen összehasonlításokat végezzünk az oltóanyagokkal kapcsolatos epidemiológiai vizsgálatokkal. Ebben az esetben a feladatunk az lesz, hogy leírjuk azt a biológiai plauzibilitást, amely a vakcinainjekciókat összekapcsolja ezzel a két klinikai entitással. Ezért a két témában megjelent konkrét tudományos szakirodalom áttekintésével is folytatjuk, hogy megtaláljuk a tudományos hipotézisünket alátámasztó bizonyítékokat.
Autizmus spektrumzavarok (ASD) és neuroinflammáció
Korábbi tanulmányunkban [2] az ASD immunológiai vonatkozásait tárgyaltuk, ebben a tanulmányban pedig további eredményekről számolunk be. Az ASD egy elterjedt neurofejlődési állapot, amelyet a kommunikáció és a szociális interakció változó károsodása, valamint korlátozott érdeklődési kör és ismétlődő viselkedés jellemez. A regresszív autizmus esetében a gyermekek egészségesen születnek, látszólag normális fejlődéssel rendelkeznek, és elérték a fejlődési mérföldköveket (ahogyan azt az orvosi dokumentációjukban egyértelműen dokumentálják), majd röviddel egy menetrend szerinti oltás beadását követően hirtelen autizmushoz hasonló tünetek jelentkeznek [5].
Egyre több munka támasztja alá a gyulladásos citokinek szerepét az ASD-ben. Az ASD etiológiájával kapcsolatos kutatások egyre inkább előtérbe kerülő fókuszában a neuroinflammáció áll, mint a biologica modell alapjául szolgáló egyik fő jelölt [5]. Az IL-1β, IL-6 és IL-8 plazmaszintje ASD-s gyermekeknél emelkedett, és korrelált a regresszív autizmussal, valamint a kommunikációs zavarokkal és az aberrált viselkedéssel [6,7,8]. Vargas [9] aktív neuroinflammatorikus folyamatot mutatott ki autista betegek agykéregében, fehérállományában és kisagyában. Immuncitokémiai vizsgálatok a mikroglia kifejezett aktiválódását mutatták ki [5].
Mivel az agy és az immunrendszer elválaszthatatlanul összefonódik, az immunrendszer aktiváló eseményei befolyásolhatják a fejlődési folyamatok hosszú távú pályáját és működését [10]. Születéskor az újszülöttkori immunrendszer azzal a kritikus kihívással szembesült, hogy egy steril környezetből átkerüljön egy kórokozókkal, mikrobákkal és toxinokkal teli világba, ahol hatékonyan kell megvédenie az újszülöttet. A korai életkori fertőzés nem az egyetlen olyan kihívás, amely aktiválhatja az immunrendszert és hatással lehet a fejlődő agyra és viselkedésre [1], és a védőoltások fontos immunrendszeri kihívást jelentenek.
1.1 Gének és környezet
A génhálózatok részt vesznek az immunfolyamatokban, az ASD-vel küzdő egyének agyában túlzottan expresszálódnak [11,12]. Az emberi kommunikációt és viselkedési mintákat nagyszámú gén, valamint e gének közötti komplex, zenekarszerű kommunikáció szabályozza, amelyek az emberi magzati fejlődés korai szakaszában alakulnak ki és szerveződnek [13].
A fejlődő emberi agy rendkívül sebezhető a környezeti mérgező hatásokkal szemben [14]. Ezenkívül a magzati agy fő célpontja lehet bizonyos szintetikus vegyszereknek, amelyek mutációkat okozhatnak és/vagy megszakíthatják a magzati agy fejlődésének jól megszervezett mintáját. Bármely környezeti tényező, amely megzavarja a magzati agy fejlődését, még születés után is súlyos káros hatásokat okozhat. Valójában a szennyező anyagok genetikai mutációkat indukálhatnak a magzati agysejtekben [13]. Ezek a hatások azután az expozíció idejétől, a szennyező vegyi keverék összetételétől és a magzat specifikus sérülékenységétől függenek a fejlődés adott szakaszában. Például egy sejtes progenitor károsodása egy sejtkomponens nagyobb elvesztéséhez vezethet, mivel hiányzik az ettől az ősi progenitortól függő sejtpopuláció. Ezenkívül az epigenetikai módosítások az agyi progenitor neuronok egyik típusát egy másik típusra változtathatják [15]. Az epigenetikai változások fenotípus változást okoznak a genotípus változása nélkül. A toxinok, például a dízel kipufogógáz, a kábítószerek, mint a morfium, az amfetaminok és az alkohol kiválthatják a TLR jelátvitelt [16]. Különböző környezeti ingerek válthatnak ki TLR jelzést, akár közvetlenül, akár közvetve egy riasztási útvonalon keresztül. A HMGB1 a kromatin mindenütt jelenlévő komponense, amelyet nekrotikus sejtek szabadíthatnak fel, és aktívan szekretálják a gyulladásos kihívásnak vagy biológiai stressznek kitett sejtek. A HMGB1 a TLR4-en keresztül aktiválja a mikrogliát az agyban [16].
1.2 Perifériás citokinek ASD-ben
A gyulladást elősegítő citokinek, köztük az IL-1β, IL-6 és TNF-α, úgy tűnik, hogy az élen járnak az immunrendszer és az idegrendszer közötti kommunikációban, kettős szerepet játszanak a fiziológiai és neuroprotektív szerepek közvetítésében a normál agyműködésben, ill. károsak és agyi betegségekkel járnak, különösen, ha megemelkedett koncentrációban vannak jelen [17]. A megváltozott citokinprofilokat következetesen összefüggésbe hozták az ASD-vel a posztnatális időszakban [18]. A citokinek befolyásolhatják a viselkedést a neurotranszmitterek működésére, a neuroendokrin aktivitásra, a neurogenezisre és az agyi áramköri változásokra [19]. Úgy gondolják, hogy a perifériás citokin jelek három úton jutnak el az agyba: humorális, neurális és sejtes úton [19,20]. A vér-agy gát (BBB) energiafüggő, telíthető, hordozó által közvetített transzportrendszerrel rendelkezik a citokinek, elsősorban az IL-1, IL-6 és TNF-α számára [21,22]. Amikor a BBB-t alkotó endoteliális sejtek érintkezésbe kerülnek ezekkel a perifériás citokinekkel, különböző immunmolekulákat választanak ki az agy parenchymájába, beleértve a NO-t, a prosztaglandin E2-t, az IL-1-et és az IL-6-ot, amelyek mindegyike a neurológiai funkciót befolyásoló gyulladásos citokinek. ]
A perifériás citokinek agyba jutása különböző hatásokat határoz meg. Az agy a betegség molekuláris jeleiként felismeri az olyan citokineket, mint a gyulladást elősegítő citokinek, az IL-1α, IL-1β, TNF-α és IL-6 [24]. A megnövekedett IL-1β és IL-6 fokozott sztereotip viselkedéssel társult. Az IL-1β és IL-1ra receptor antagonistájának normál szintje szükséges a normális fejlődéshez és a normális agyműködéshez. A TNF-α a gyulladás központi szabályozója, és az ASD-ben szenvedő gyermekek agy-gerincvelői folyadékában megemelkedett [25].
1.3 Mikroglia
A mikroglia neuronokhoz, szinapszisokhoz és erekhez kapcsolódik. A mikrogliák az agy többfunkciós immunsejtjei, és részt vesznek az idegi parenchima védelmében és az agy immunválaszában . A mikrogliák olyan helyeken is koncentrálódnak, ahol a BBB funkció nem teljes, mint például a cirkumventricularis szervekben (CVO-k), vagy a lamina terminalis organum vasculosumában, subcommissuralis szervben, szubfornikai szervben, area postremában, hátsó hipofízisben, median eminenciában, pinealisban és choroid plexusban. 26]. Az amőboid mikroglia eltávolítja a nem megfelelő felesleges axonokat és sejttörmeléket. [27] egy közelmúltbeli tanulmánya kimutatta, hogy a mikroglia központi szerepet játszik a szinaptikus metszésben és az áramkör fejlődésében a fejlődő embrionális agyban.
Beszámoltak arról, hogy a neurogliális aktiváció és veleszületett immunválaszai hozzájárulnak az autizmushoz [28]. A mikroglia aktiváció a jelentések szerint az autista betegek egész életében jelen van (beleértve a korai fejlődési időszakot is), és kritikus szerepet játszik az autizmus kialakulásában [29]. Az autista agyakon végzett boncolási vizsgálatok a mikroglia kifejezett aktiválódását [28] és a mikroglia aktiváció miatti tartós neurológiai gyulladásos választ mutatták ki a kérgi és szubkortikális fehérállományban, valamint a kisagyban. Az autista agy a gyulladást elősegítő citokinek széles skáláját fejezte ki.
Ismeretes, hogy aktiváláskor a mikroglia sejtek proinflammatorikus citokineket/kemokineket választanak ki, és a proinflammatorikus kemokinek, például az MCP-1 jelenléte az autizmus patogenezisének tulajdonítható aktivált mikroglia vagy azáltal, hogy monocitákat/makrofágokat toboroznak a kortikális idegrendszeri rendellenességek helyére [28] . Ezenkívül az aktivált mikroglia által felszabaduló excitotoxin glutamát szintén elsődleges aggodalomra ad okot, mivel az agyban lévő glutamáttöbblet káros az idegsejtekre és a szinaptikus kapcsolatokra [30]. A mikrogliák citotoxikus hatást is fejtenek ki olyan toxikus faktorok kiválasztásán keresztül, mint a nitrogén-monoxid (NO), a reaktív oxigénfajták (ROS) és a citokinek [31].
1.4 Mikroglia alapok
A mikroglia aktiválódása a szisztémás immunaktivációt követően meglehetősen gyorsan, általában perceken belül bekövetkezik, és immunoexcitotoxicitást eredményez. Stimuláció hatására a mikroglia citokinek széles skáláját is termeli, amelyek közül néhányról ismert, hogy neurotrofikus és neuroprotektív funkciókkal rendelkezik [31]. Valóban, az IL-10 és a TGF-β gyulladáscsökkentő, az IL-6 neurtrofikus és pro-inflammatorikus aktivitással is rendelkezik [31].
A mikroglia egy kezdeti, nem túl intenzív immunstimulus hatására nyugalmi fenotípusból primed állapotba tud váltani. Például egy enyhe fejsérülés vagy egy hipoxia epizód képes a mikroglia nyugalmi állapotából olyan funkcionális állapotba kapcsolni, amelyben az enzimek és a genetikai aktiváció fel van szabályozva, de az aktív immunmolekulák, elsősorban a proinflammatorikus citokinek és kemokinek nem szabadulnak fel [32]. Egy második immunstimulus hatására ezek az alapozott mikroglia elkezdtek proinflammatorikus citokineket és kemokineket felszabadítani sokkal nagyobb koncentrációban, mint a nem alapozott mikroglia [32].
A szisztémás immunstimuláció képes az agyi mikroglia aktiválására, ami azt jelenti, hogy vagy a későbbi agyi zavarok, vagy a szisztémás immunaktiváció fokozott immunválaszt vált ki az agyban [32]. Az élet során bekövetkező immunrendszeri események, a neurotoxikus fémeknek való kitettség, a peszticideknek/gyomirtóknak és gombaölő szereknek való kitettség, a fejsérülés és egyéb tényezők a mikroglia priminggel és aktivációval járó epizódokat okozhatnak, ami a neuronok fokozatos elvesztéséhez vezet a CNS legérzékenyebb részein, mint például a hipotalamusz, a temporális lebenyek (hippokampusz, striatális terület, amygdala és entorhinális kéreg) és a prefrontális kéreg [32].
A csecsemő vagy kisgyermek esetében a priming esemény számos forrásból származhat, például az anya terhesség alatti vakcinázása vagy méhen belüli vagy korai, születés utáni fertőzésekkel [33,34]. Más esetekben a priming esemény az első oltás beadásával, általában a születéskor (hepatitisB) történhet. Ha egyszer már megtörtént a primerizáció, a későbbi oltások, különösen az előző oltást követő hónapokon belül, teljes mikrogliaaktivációt váltanak ki, és a fejlődő agyban kóros pályák kialakulásához vezethetnek [35-38]. Bár a természetes fertőzések is kiválthatják ezt a neurodestruktív választ, a védőoltások magasabb szintű immunaktivációt eredményeznek, és az immunválasz tovább tarthat, mint a természetes fertőzések - néha évekig [32].
Jól ismert, hogy a perifériás gyulladás immunválaszt válthat ki az agyban [39]. Ellentétben azzal a régóta fennálló feltételezéssel, hogy az immunológiai memória csak az adaptív immunrendszer sejtjeiben létezik, a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a myeloid sejtek is mutatnak memóriahatást [40,41]. Például bizonyos immunstimulációk arra képzik a vér monocitáit, hogy a későbbi immuninsulciókra fokozott immunválaszokat hozzanak létre [42,43]. Ezzel szemben más ingerek a későbbi ingerekre adott gyulladásos válaszok immuntoleranciáját/elnyomását idézik elő [43,44].
A veleszületett immunmemória néhány napig tart in vitro és akár három hónapig is a keringő monocitákban in vivo, és epigenetikus átprogramozással közvetítik a tenyésztett sejtekben, a kromatinváltozások pedig in vivo is megfigyelhetők [43,45,46]. Míg azonban a képzés a periférián a fokozott kórokozó-elimináció miatt előnyös lehet [47,48], a tolerancia pedig az immunszuppresszióból eredő magasabb fertőzési arány miatt káros [44], a képzés elősegíti, a tolerancia pedig enyhíti a neuropathológiát [49].
Összefoglalva, a veleszületett immunmemória a myeloid sejtek plaszticitásának létfontosságú mechanizmusa, amely környezeti ingerekre adott válaszként jelentkezik, és megváltoztatja a későbbi immunválaszokat [49]. Az immunológiai bevésődésnek két típusa különböztethető meg, a képzés és a tolerancia. Ezek epigenetikusan közvetítettek, és fokozzák, illetve elnyomják a későbbi gyulladást [49]. A perifériásan alkalmazott gyulladásos ingerek akut immuntréninget és toleranciát indukálnak az agyban, és a mikroglia differenciált epigenetikai átprogramozásához vezetnek, amely legalább hat hónapig fennáll [49]. A perifériásan alkalmazott egyes citokinek immunmemóriahatásokat is kiválthatnak az agyban [49].
1.5 Veszélyes oxidatív fajok
A mikroglia által szekretált toxikus anyagok közül sok a reaktív oxigén- és nitrogén species (RONS), amelyek közé tartozik a szuperoxid-anion gyök, a hidrogén-peroxid, a nitrogén-oxid, a peroxinitrit és a nitrogén-dioxid (Blaylock, 2004). A szuperoxidot a NADPH-oxidáz enzim termeli. A mikroglia által termelt RONS-ok nemcsak az egészséges neuronokat képesek elpusztítani, hanem oxidatív stresszt is képesek okozni, és további aktiválásra előkészítő mikrogliát termelnek (Kaur és Eng-Ang, 2012). A reaktív nitrogén fajokat a nitrogén-oxid-szintáz termeli, beleértve az indukálható izoformát (iNOS), amely a mikroglia aktivációja során felszabályozódik [31]. Az iNOS csak gyulladás során expresszálódik az aktivált mikroglia sejtek által bizonyos körülmények között, például hipoxiás sérülés és fertőzések esetén [31]. A reaktív nitrogénfajok neurotoxikusak, és képesek károsítani az érrendszert, valamint károsítani a mitokondriális légzési láncot. Az NO-nak többféle szerepe van az agyban, a véráramlás szabályozásától kezdve egészen addig, hogy erős neurotoxin. Ezek a hatások a sejtforrástól és a keletkező mennyiségtől függnek [31]. Az iNOS és a fagocita NADPH-oxidáz egyidejű aktiválása a mikrogliában peroxinitrit képződéséhez vezet, amely rendkívül erős oxidálószer [31].
2- Az ok-okozati összefüggések értékelése AE-k (alias AEFI).
Az oltást követő mellékhatások (AE vagy AEFI) területén két fő probléma van:
A WHO.
Az oltóanyagok adatlapjain szereplő szétválasztott jelentési rendszer.
2.1 Az első probléma: WHO
2018 januárjában a WHO dokumentumot készített az AEFI mozaikszóval jelzett mellékhatások katalogizálásáról. A WHO kijelenti: „Az ok-okozati összefüggés értékelése az AEFI-esettel kapcsolatos adatok szisztematikus áttekintése; célja, hogy meghatározza az esemény és a kapott vakcina(ok) közötti ok-okozati összefüggés valószínűségét” [50]. Azt is meghatározza: „Egyéni szinten általában nem lehet egyértelmű okozati összefüggést megállapítani egy adott AEFI és egy adott vakcina között egyetlen AEFI esetjelentés alapján” [50]. Mivel minden mellékhatás esetjelentés (mivel egyetlen beoltott egyénnél fordulnak elő), kizárásuk az összes vakcinázást követő mellékhatás megszűnését eredményezi. Ezen túlmenően a bejelentési esetek jelentik azt a jelentéssorozatot, amely soha nem fog létezni ezzel az egyedi esetjelentéseket kizáró értékelési rendszerrel.
Egy gyakorlati példa azt mutatja, hogy az AE-k jelentései nem kerülnek a szabályozó ügynökségek jelentéseibe. Ez az MMRV vakcinák (kanyaró, mumpsz, rubeola és varicella) okozta átmeneti neutropenia két esete, amelyeket az Olasz Gyógyszerügynökségnek [52] való jelentést követően [51] tettek közzé, de ez nem szerepel az Ügynökség jelentésében [53].
2.2 A második probléma: vakcinák adatlapjai
Példaként egy Európában elterjedt vakcinát [54] veszünk, azonnal észrevesszük, hogy a mellékhatások katalogizálása az egyetlen tünet gyakoriságát jelzi, de nincs adat a reakciók kombinációjáról ugyanazon alanyon (GSK, 2018). . Az Infanrix Hexa csecsemők és kisgyermekek elsődleges és emlékeztető oltására javallt diftéria, tetanusz, pertussis, hepatitis B, gyermekbénulás és a b típusú Haemophilus influenzae által okozott betegség ellen. A következő, gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a klinikai vizsgálatok során (több mint 16 000 alany adatai) és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során (GSK, 2018).
Nagyon gyakori mellékhatások (≥ 1/10 adag)
- Az étvágytalanság.
- Rendellenes sírás és fájdalom.
- Ingerlékenység.
- Láz ≥ 38°C.
Mindezen tünetek jelenléte ugyanabban az alanyban vakcinázás utáni reaktív agygyulladásra utal, amelyet a vakcina injekciója után kiválasztott proinflammatorikus citokinek termelnek.
2.3 Vakcináció utáni reaktív agygyulladás
Az élet első két évében, különösen a téli hónapokban, az immunrendszer gyakran számos fertőző kihívással szembesül. Ezek immunstimulációk, amelyeket az immunrendszer kihívásaihoz adnak, és az oltási ütemterv elfogadásához kapcsolódnak.
Az oltás beadása után, különösen, ha egy kisgyermeknek több adagot is beadnak egyetlen rendelői látogatás során, jelentős szisztémás immunaktiváció léphet fel reaktív agygyulladásra utaló jelekkel, mint például akut sírás, láz, nyugtalanság és evéshiány [32,36]. Amikor ez a reakció bekövetkezik, fel kell függeszteni az oltási ütemtervet legalább 6 hónapra, hogy a veleszületett immunrendszer „elfelejtse, hogy az agyban olyan kevéssé vált toleránssá”. Ellenkező esetben az ideggyulladás súlyos károsodásokat okozhat, különösen, ha a mikroglia továbbra is stressz alatt áll az egyes oltások után termelődő perifériás citokinek hatására. Figyelmeztetés az agyra nézve, és dönthet úgy, hogy folytatja az oltási ütemtervet (kockáztatva a kisgyermek egészségét), vagy fordítva, abbahagyja az oltásokat, hogy tiszteletben tartsa a „primum non nocere” elvét.
Vakcináció utáni gyulladásos szindróma: új szindróma.
A humán papillomavírus elleni vakcinák (HPV-vakcinák) nem biztonságosak és nem is hatékonyak, ahogyan azt a sok tudományos irodalom állítja. Ezek a vakcinák vírusellenes vakcinák, de nem daganatellenes vakcinák [2]. Korábbi kiadványunkban foglalkoztunk ezen oltások állítólagos biztonságosságának és hatékonyságának kérdéseivel [2]. Ebben a cikkben megvitatjuk azt a molekuláris biológiát, amely alátámasztja hipotézisünket egy új, vakcinázás utáni gyulladásos szindrómáról, amelyet a HPV-oltások váltanak ki.
Emlékezzünk csak arra, hogy kimutatták, hogy a beoltott fiatal nőknél nagyobb volt a HPV-típusú fertőzés (magas és alacsony rákkockázatú típus) előfordulása, és nagyobb a vírusfertőzés prevalenciája a nem vakcinázott típusok magas kockázatával, annak ellenére, hogy alacsonyabb az oltási típusok prevalenciája [55].
3.1 Nemkívánatos reakciók anamnézisében
Japánban a HPV-oltás időszaka átfedésben volt a HPV-oltással összefüggő tünetek kialakulásával a beoltott betegekben, beleértve a krónikus regionális fájdalom szindrómát (CRPS), valamint az autonóm és kognitív diszfunkciókat [56]. Brinth [57] számos olyan beteg jellemzőiről számolt be, akiknél az ortosztatikus intolerancia, a fejfájás, a fáradtság, a kognitív diszfunkció és a neuropátiás fájdalom szindróma a HPV-oltással szoros összefüggésben kezdődött. A hollandiai Lareb jelentős számú bejelentést kapott Cervarix® vakcinázást követően hosszan tartó nemkívánatos eseményekről [58,59].
3.2 HPV oltások és fájdalom
A Cervarix Package betétlap [54] szerint: az alanyok 20%-ának volt fájdalma, 20%-ának volt fáradtságérzete. A Gardasil 4 Package betétlap [60] a következőket tartalmazza: fejfájás, láz, hányinger és szédülés; és helyi reakciók az injekció beadásának helyén (fájdalom, duzzanat, bőrpír, viszketés és véraláfutás) a Gardasil beadását követően jelentkeztek. A Gardasil 9 Package betétlap [61] szerint a fájdalom a beoltott lányok csaknem 90%-ánál jelentkezik.
3.3 HPV vakcinák és fájdalom: a molekuláris alapok
Az oltás mindig gyulladást okoz. Gyulladás közben a szövetben rezidens és a rekrutált immunsejtek molekuláris mediátorokat választanak ki, amelyek a nociceptor neuronok perifériás idegvégződéseire hatnak, és fájdalomérzékenységet okoznak. A nociceptor perifériás idegvégződései receptorokkal és ioncsatornákkal rendelkeznek, amelyek érzékelik a gyulladás során felszabaduló molekuláris mediátorokat. A nociceptor neuronok az immunsejtekből származó citokinek, lipidek, proteázok és növekedési faktorok receptorait expresszálják. Magas keringő plazma citokin/kemokin szintet figyeltek meg a Gardasil 4® vakcina első adagja után, és a proinflammatorikus citokinek szintje emelkedett a Cervarix® vakcina 1. és 3. injekciója után [62,63,64].
Összefoglalva, a vakcina befecskendezése után termelődő proinflammatorikus citokinek képesek stimulálni a nociceptor neuronokon jelen lévő specifikus receptorokat. Valójában a nociceptor neuronokat a hízósejtek, makrofágok és neutrofilek által termelt TNF-α, IL-1β és IL-6 is érzékenyíti [63]. Mindezek a proinflammatorikus citokinek a vakcina beadása után keletkeznek.
3.4 Fájdalomkezelés
A fájdalomfeldolgozás megértése alapvető fontosságú a HPV-oltások által okozott vakcinázás utáni gyulladásos szindróma gyökereinek azonosításához. Ez egy bonyolult út, amely a proinflammatorikus citokinek expressziójával kezdődik a vakcina beadási helyén, majd eljut a szomatoszenzoros kéregbe.
3.5 Nociceptorok
A fiziológiás fájdalmat speciális szenzoros nociceptor rostok indítják el, amelyek beidegzik a perifériás szöveteket, és csak káros ingerek aktiválják [61]. A nociceptorok stimulálása meghatározza az akciós potenciál kialakulását, amely a nociceptív Aδ és C rostok axonjai mentén terjed, a dorsalis root ganglionon (DRG) keresztül a gerincvelő hátsó szarvának axonvégződéseiig [63]. Az alacsony frekvenciájú C-rost stimuláció rövid időtartama, idegkárosodás hiányában, elegendő a mikroglia aktiválásához, ami viselkedési hiperalgéziát eredményez [64].
A citokinekre közvetlenül reagáló nociceptorok közvetlenül „érzékelhetik” az immunválaszt a gyulladt szövetben; Lényegében tehát nemcsak káros ingerdetektorok, hanem gyulladásérzékelők is [65]. Ezenkívül a TNF-α a gyulladásos válasz kulcsfontosságú szabályozója, és részt vesz a proalgéziás szerek fokozott termelésében [64].
3.6 Másodrendű neuronok
A másodrendű hátsó szarv neuronjai, amelyek a fájdalom áramkörében vesznek részt, két széles körben jellemzett populációban léteznek. A gerincvelőben történő szinapszis után a második neuron a gerincvelőben halad, átlépi a középvonalat, és felfut a spinothalamikus traktuson a talamuszba, ahol ismét szinapszisba kerül, és a következő neuron a szomatoszenzoros kéregbe utazik. Itt az impulzusokat különálló területeken dolgozzák fel, amelyek együttes nevén „fájdalommátrix”, így a fájdalom természete érzékelhető.
3.7 Neuropátiás és gyulladásos fájdalom
A perifériás ideg sérülése aktiválja a gerinc mikrogliát. Ez a háti szarv neuronjainak tulajdonságaiban tartós változásokhoz vezet, amelyek központi szenzibilizációt és neuropátiás fájdalmat okoznak [66]. Fordítva, a gyulladásos fájdalmat szövetkárosodás/gyulladás indítja el. Mindkettőt túlérzékenység jellemzi a károsodás helyén és a szomszédos normál szövetekben [67].
3.8 Krónikus fájdalom
Ma már jól bebizonyosodott, hogy a krónikus fájdalom, mint a gyulladásos fájdalom, a neuropátiás fájdalom és a rákos fájdalom, az idegi plaszticitás kifejeződése, mind a perifériás idegrendszerben, mint a perifériás szenzibilizációban [68,69], mind a központi idegrendszerben. CNS) centrális szenzibilizációként [69,70].
Változnak az észlelés és a fájdalomkezelés szabályai a krónikus fájdalomban. Valójában perifériás szinten a nociceptorok szenzibilizáción és túlzott ingerlékenységen (perifériás szenzibilizáció) mennek keresztül; míg központi szinten a serkentő szinaptikus átvitel fokozódik a gerincvelőben, az agytörzsben és a kérgi neuronokban (centrális szenzitizáció), amit a transzkripciós, transzlációs és poszttranszlációs szabályozás okoz [71].
3.9 Perifériás szenzibilizáció
Az International Association for the Study of Pain (IASP) a perifériás szenzitizáció definíciója szerint: „A periférián lévő nociceptív neuronok fokozott válaszkészsége és csökkent küszöbértéke receptív mezőik stimulálására” [72]. Ezután a perifériás szenzitizáció az afferens nociceptív neuronok túlzott ingerlékenységét váltja ki [63].
3.10 Központi szenzibilizáció
A központi szenzitizáció IASP meghatározása a következő: „A központi idegrendszer nociceptív neuronjainak fokozott érzékenysége normál vagy küszöb alatti afferens bemenetükre” [73]. Ezután a központi szenzibilizáció a fájdalom központi idegrendszeri mechanizmusok általi felerősítésére utal. Sejtszinten a központi szenzitizáció több folyamat eredménye, amelyek megváltoztatják a nociceptív neuronok funkcionális állapotát [74]. A központi szenzibilizáció fokozza a fájdalomérzetre adott választ. A megnövekedett érzékenység a nem fájdalmas ingerek okozta fájdalom érzékelését ( allodynia ) és nagyobb fájdalmat eredményez, mint amit a normál fájdalmas ingerektől várható ( hiperalgézia ).
3.11 A perifériás és központi szenzibilizáció hatásai
Míg a nociceptorokban a perifériás szenzibilizáció elengedhetetlen a krónikus fájdalom kialakulásához [75] és az akut fájdalomból a krónikus fájdalomba való átmenethez [74], addig a központi szenzitizáció szabályozza a fájdalom krónikusságát, a fájdalom terjedését okozza a sérülés helyén túl, és befolyásolja. a fájdalom érzelmi és érzelmi vonatkozásai [62].
3.12 Gerincvelői mikroglia
A gerincvelői mikroglia reagálhat a gerincvelőtől távol eső perifériás sérülésekre, és ideggyulladást idéz elő a központi idegrendszerben [70]. A spinális glia aktiválása szükséges és elegendő a neuropátiás fájdalom kiváltásához [74]. Az asztrociták számos kritikus funkciót látnak el, mint például a neurotranszmitterek újrahasznosítása, a vér-agy gát kialakítása, az extracelluláris ionkoncentráció szabályozása és a szinaptikus átvitel modulálása [75].
3.13 A nociceptorok aktiválják a mikrogliát és az asztrocitákat
Erős és ismétlődő káros ingerek esetén a nociceptív idegrostok spinális terminálisaiból nagyobb mennyiségek és további jelátviteli molekulák szabadulnak fel, ami mikroglia és asztrociták aktivációjához [76], egyes esetekben pedig a duralis hízósejtek degranulációjához vezet. , értágulathoz, a vér-gerincvelő gát károsodásához és a T-sejtek gerincvelőbe való toborzásához parenchyma [77]. Ez viszont gyulladásos mediátorok felszabadulását okozza a gerincvelőben, beleértve a kemokinek és citokinek felszabadulását [76]. Hathway [63] kimutatta, hogy egy rövid ideig tartó alacsony frekvenciájú C-rost stimuláció idegkárosodás hiányában elegendő a mikroglia aktiválásához, ami viselkedési hiperalgéziát eredményez.
3.14 Neurogyulladás krónikus fájdalom esetén
Az ideggyulladás (a perifériás és a központi idegrendszerben) a központi szenzitizáció révén váltja ki és váltja ki a széles körben elterjedt krónikus fájdalmat , ami a szinaptikus plaszticitás jelensége, valamint a fájdalmas inzultusok utáni fokozott idegi válaszkészség a központi fájdalomútvonalakban [78]. A neuroinflammáció jellegzetes vonása a gliasejtek, például a mikroglia és az asztrociták aktiválása a gerincvelőben és az agyban, ami proinflammatorikus citokinek és kemokinek felszabadulásához vezet [78]. A citokinek és kemokinek tartós növekedése a központi idegrendszerben szintén elősegíti a krónikus, kiterjedt fájdalmat, amely több testhelyet érint [78].
3.15 I. típusú CRPS
A megerősített idegsérüléssel nem rendelkező egyéneket az I. típusú CRPS-ben szenvedőknek osztályozzák, míg a CRPS II-es típusban van egy társult és megerősített idegsérülés. Amikor a fájdalom idegsérülés hiányában jelentkezik, az nociceptív fájdalom. A nociceptív fájdalom kifejezést a normálisan működő szomatoszenzoros idegrendszerben fellépő fájdalom leírására használják, ellentétben a neuropátiás fájdalomban észlelt kóros funkcióval [71]. A CRPS egy sor fájdalmas állapotot ír le (nociceptív fájdalom az I. típusú CRPS-ben), amelyeket folyamatos (spontán és/vagy kiváltott) végtagfájdalom jellemez, amely időben vagy mértékben aránytalannak tűnik bármely ismert trauma vagy egyéb elváltozás szokásos lefolyásához képest. A fájdalom regionális (nem egy meghatározott idegterületen vagy dermatómában), és általában disztális túlsúlyban van [79]. A CRPS-I tünetei közé tartozik a spontán fájdalom (a bőrre utaló „égető” fájdalom, a mély szövetekre utaló „fájdalmas” fájdalom), valamint különféle ingerek által kiváltott kóros fájdalomérzetek, köztük mechano-hiperalgézia, mechano-allodynia, hideg. -allodynia és néha hő-hiperalgézia. Egyéb tünetek közé tartoznak a vazomotoros és sudomotoros szabályozás zavarai; trofikus változások a bőrben, hajban, körmökben és csontokban, valamint dystonia és egyéb motoros rendellenességek [80].
Így a legszembetűnőbb mechanizmusnak a gyulladásos folyamat tűnik, mivel a gyulladás minden klasszikus jele (ödéma, bőrpír, hipertermia és funkciózavar) szembetűnő a CRPS korai szakaszában [81]. A proinflammatorikus citokinek (TNF-α és IL-6) magas szintjét találták az érintett végtagok bőrhólyag-folyadékában, szemben a CRPS-betegek nem érintett végtagjaival [82]. CRPS-ben szenvedő betegeknél az IL-1β és IL-6 szintje szignifikánsan megemelkedett a cerebrospinális folyadékban (CSF) más alanyokhoz képest [83,84]. A fájdalmas neuropátiában szenvedő alanyok vérében a TNF-α szintje megduplázódott, összehasonlítva az egészséges és a nem fájdalmas neuropátiában szenvedő alanyokkal [85]. Az IL-1β modulálhatja a szenzoros neuronok átvitelét, mivel növeli a P anyag felszabadulását [86,87]. Így az I. típusú CRPS a CSF-ben magas IL-1β és IL-6 szinttel, valamint a vérben a TNF-α magas szintjével társul. Ezenkívül ezek a proinflammatorikus citokinek erősen expresszálódnak a HPV-vakcinák injekciója után.
Vita
Minden vakcina injekció meghatározza a dendritikus sejtek kötelező beavatkozását az injekció beadásának helyén, amelyek egyidejűleg antigénprezentáló sejtek (APC) és szöveti makrofágok. A makrofágok gyulladást elősegítő citokineket, például IL-1β-t, IL-6-ot és TNF-α-t választanak ki, amikor aktiválódnak. Ezen túlmenően az immunkompetens sejtek a citokinek egyik legnagyobb forrása, amelyek a szervezet szinte minden szövetében vándorolni képesek, és a helyi mikrokörnyezet mozgó szabályozói [88]. A citokinek a neurotranszmitterekkel és a hormonokkal együtt olyan jelzőmolekulák, amelyek egyedülálló immunmoduláló funkcióval rendelkeznek. Gyakorlatilag minden élettani rendszerre hatással lehetnek, beleértve a neuroendokrin interakciókat, a neurotranszmitterek metabolizmusát és a neuroplaszticitást, ezáltal befolyásolva a viselkedési és kognitív működést [89].
Minden vakcina injekció a proinflammatorikus citokinek erős expresszióját eredményezi. A citokinek központi szerepet játszanak az immunválaszok megszervezésében [90]. A legtöbb esetben rövidebb távolságokon fejtik ki hatásukat (kivételek, például IL-1, IL-6 és TNF).
Egy korábbi cikkünkben [2] feltételeztük, hogy kapcsolat van a védőoltások és az ideggyulladás között. A perifériás proinflammatorikus citokinek (IL-1β, IL-6 és TNF-α), amelyek az összes vakcina beadása után expresszálódnak, eljuthatnak az agyba, és a mikroglia aktiválódása után neurogyulladást okozhatnak. Emelkedett proinflammatorikus citokinek, különösen a TNF-α szintjét írták le az autista gyermekek citokinprofiljával kapcsolatos vizsgálatokban. Az IL-1β egy citokin, amely szabályozza a helyi pro-inflammatorikus kaszkádot, és ezáltal befolyásolja a védő immunitás és a destruktív gyulladás közötti egyensúlyt. Az ASD-s gyermekek egy alcsoportjában ideggyulladás alakult ki. Számos posztmortem vizsgálat igazolta a mikroglia és a neuroinflammáció aktiválódását. Egy nemrégiben készült tanulmány az alumínium jelenlétét mutatja az agyszövetben ASD-ben. Alumíniumot találtak mikroglia sejtekben is [91]. A vakcinákból származó alumínium számos szervben újra eloszlik, beleértve az agyat is, ahol felhalmozódik. Minden vakcina különböző mennyiségű alumíniumot ad ehhez a szövethez. Az alumínium a higanyhoz hasonlóan aktiválja a mikrogliát, ami krónikus agygyulladáshoz és neurotoxicitáshoz vezet.
A Gardasil és Cervarix vakcinák (1. ábra) alumíniumot tartalmaznak, amely az NLRP3 gyulladáson keresztül aktiválja a kaszpáz-1 enzimet. A kaszpáz-1 enzim az 1β és 18 pro-interleukineket aktív formáivá alakítja. Az IL-18 határozza meg az IFN-y termelődését. Az IL-1β egy citokin, amely szabályozza a helyi pro-inflammatorikus kaszkádot, és hozzájárul az NF-κB transzkripciós faktor aktiválásához. A Cervarix AS04 adjuváns alumínium-hidroxidot és MPL-t tartalmaz. A második a TLR4-et stimulálja. A Gardasil 4 vakcina nem B konformációjú idegen DNS-sel szennyezett [92], ami aktiválja a TLR9-et. A TLR-ek a MyD88 adapterfehérjén keresztül fejtik ki hatásukat, ami növeli az NFκB aktivitását, ami azután növeli az IL-1β, IL-6 és TNF-α expresszióját és szekrécióját (a hivatkozásokat lásd [2]. Így erős immunstimuláció áll fenn) valamint a gyulladást elősegítő citokinek erős termelése, beleértve az IL-1β IL-6-ot és a TNF-α-t, amelyek képesek a termeléstől távolabb kifejteni hatásukat. oldalon.
Minden adjuváns 168 génből álló közös készletet modulált, és elősegítette az antigénprezentáló sejtek toborzását. A timsó 312 gént szabályozott [93]. Számos in vitro kísérlet [94] kimutatta, hogy a timsó aktiválja az NLRP3 gyulladást a makrofágokban, ami viszont aktiválja a kaszpáz-1-et és ennek következtében az interleukin- (IL-) 1β (IL-1β) termelődését. Aktiváláskor a Nod-Like Receptors (NLR) család tagjai, mint például az NLRP3, komplexeket képeznek az ASC-vel és a pro-kaszpáz-1-gyel. Az ezen molekulák által alkotott komplexet gyulladásnak nevezik. Az NLRP3 gyulladást számos anyag aktiválja, beleértve az timsót is. Bármi legyen is a gyulladásos aktiváció oka, a következmények közé tartozik az aktív kaszpáz-1 termelése, így az IL-1 család inaktív prekurzor citokinjei, beleértve az IL-1β-t, IL18-at és IL-33-at, aktív formáikká alakulnak [95].
Összefoglalva, az oltóanyag-adjuvánsként injektált alumíniumsókat a veleszületett immunitás sejtjei veszik fel (különösen a dendritikus sejtekből), egy NLR (NLRP3) nevű receptorhoz kapcsolódnak, amely más fehérjékkel együtt intracelluláris makromolekuláris komplexummá szerveződik, amely aktiválja az enzimet. kaszpáz-1. Ez az enzim a pro-IL-1β-t és a pro-IL-18-at aktív formáivá (IL-1β és IL-18) alakítja át. A kaszpáz-1 szerepe nem korlátozódik a pro IL-1β IL-1β-vá való átalakulására, hanem erősen befolyásolja a proinflammatorikus citokinek szekrécióját: IL1β, IL-1α, IL-6, TNF-α, IL-18 és IFN-y. Az IL-1 a gyulladásos és immunválaszok elsődleges szabályozója. I-es típusú receptorán keresztül specifikus protein kinázokat aktivál, köztük a nukleáris faktor kappa-light-chainenhancer (NF-κB) indukáló kinázt (NIK) és három különböző mitogenaktivált protein (MAP) kináz kaszkádot. Ezek számos transzkripciós faktort modulálnak, beleértve az NF-κB-t, AP1-et és CREB-t, amelyek mindegyike számos azonnali korai gént szabályoz, amelyek központi szerepet játszanak a gyulladásos válaszban [96]. Ezért a vakcina minden egyes injekciója proinflammatorikus választ vált ki. A vakcina antigénjeire (a vakcinákban jelenleg jelen lévő mennyiségekre) adott immunválasz nem lehetséges gyulladást elősegítő válasz nélkül, amelyet adjuvánsok termelnek.
A (2. ábra) az alumínium hatásmechanizmusa mindig látható, de egy új meningococcus B elleni vakcina a TLR-2 és 4 aktiválását idézi elő. Az OMV vezikulák a TLR2-t aktiváló lipoproteineket és az aktiváló LPS-t tartalmazzák. TLR4. A perifériás pro-inflammatorikus citokinek erős termelése képes mikroglia aktivációt és neuroinflammációt előidézni.
A (3. ábra) jobb oldalán látható, hogy a perifériás proinflammatorikus citokinek, amelyek a vakcinák beadása után expresszálódnak, eljuthatnak az agyba, és az ideggyulladáson kívül posztvakcinációs gyulladásos szindrómát is okozhatnak [97], mint pl. a HPV oltások esetében. Ha ideggyulladás van jelen, azt autoimmun reakciók és neurodegeneráció követheti. A perifériás citokinek primed mikrogliát és a gyulladásos M1 fenotípust képesek előállítani, amely részt vesz a neuroinflammációban. Az ideggyulladás fokozza a pro-inflammatorikus citokinek termelődését és aktiválja az asztrocitákat, oxidatív stresszt okoz és fokozza a prosztaglandin termelést az agyban. Az oxidatív stressz és az asztrociták aktiválása a BBB szakadását okozza, ami megkönnyíti a T és B limfociták bejutását az agyba. Az oxidatív stressz szintén károsítja a saját antigéneket, és elősegítheti az autoimmunitás és a neurodegeneratív betegségek kialakulását. Lásd [2].
Ami a vakcinák és a fájdalom kapcsolatát illeti, ma már nyilvánvaló, hogy a HPV-vakcinák injekcióira adott pro-gyulladásos válasz a közös citokinek szubsztrát alatt megegyezik az I. típusú CRPS gyulladásos profiljával. Természetesen az egyéni hajlam, ill. más lehetséges zavaró tényezők határozták meg, hogy kinek kell megbetegednie és kinek nem, miközben (mindkét alany kategóriájában) magas szintű proinflammatorikus citokinek expresszálódnak az injekció beadása után. HPV-vakcinák [2], Amint az nyilvánvaló, a HPV-oltások esetében a fájdalmat kezdetben a proinflammatorikus citokinek (például IL-1β, IL-6 és TNF-α) erős termelése okozza, amelyet a perifériás és centrális szenzibilizáció jelenségei, amelyek a központi idegrendszer ideggyulladásának jeleihez kapcsolódnak (emelkedett citokinek a CSF-ben, pl. IL-1β és IL-6).
A 4. ábra azt a két mechanizmust mutatja (haematikus és idegi), amelyek egyes lányoknál neurogyulladáshoz vezethetnek a HPV-oltás beadása után.
Következtetés
Az idegrendszer és az immunrendszer közötti kiterjedt kommunikációs vonalak megléte az ideggyulladás alapelve. Az agy immunmemóriája a neuropatológia fontos módosítója. A szisztémás gyulladás olyan jeleket generál, amelyek kommunikálnak az aggyal, és változásokhoz vezetnek az anyagcserében és a viselkedésben, miközben a mikroglia gyulladást elősegítő fenotípust feltételez. Az immunológiai imprintingnek két típusa különböztethető meg: Edzés és tolerancia. Ezek epigenetikailag közvetítettek, és fokozzák vagy elnyomják a későbbi gyulladást.
Az itt bemutatott molekuláris mechanizmusok azt mutatják be, hogy a vakcinázás után expresszálódó perifériás citokinek miként okozhatnak neurogyulladást egyes alanyokban, mikroglia aktivációt követően, az immunogenetikai háttértől és a veleszületett immunmemóriától függően. A mikroglia aktiválódása és az azt követő ideggyulladás hatásai életkor szerint változatosak: az első két életév előtt hozzájárulhatnak az ASD kialakulásához (egyes ASD-s alanyoknál ideggyulladás és alumínium felhalmozódás lép fel az agyban) ; míg a HPV-oltással beoltott lányoknál eltérő neurológiai tünetek jelentkezhetnek. Valójában a HPV vakcina beadása után expresszált proinflammatorikus citokinek ideggyulladást és krónikus fájdalmat okozhatnak, és feltételezzük, hogy a fent említett citokinek képesek olyan posztvakcinációs gyulladásos szindrómát kiváltani, amelyben gyakorlatilag mindig jelen van krónikus fájdalom és ideggyulladás.
A „The HPV Vaccine on trail” [98] című könyvben említett összes lánynál a krónikus fájdalom mindig jelen van, és erősen legyengít. Ezenkívül sok lánynál jelentkeznek a központi szenzibilizáció jelei és tünetei a kapcsolódó pszichés és motoros tünetekkel (1. táblázat). Végezetül, a japán lányoknál a humán papillomavírus elleni oltás időszaka jelentősen átfedett az oltást követő egyedi tünetek kialakulásával (a tünetek közé tartozik a krónikus regionális fájdalom szindróma, valamint a beoltott betegek autonóm és kognitív diszfunkciói).
Ebben a cikkben molekuláris biológiai magyarázatot adtunk a [99] által publikált epidemiológiai megfigyelésekre, és megmutattuk, hogy az AE-s lányok tüneteinek molekuláris alapja és klinikai entitásai jól ismertek a tudomány számára. világ (CRPS I. típus, és központi szenzibilizáció).
Az 1. táblázat olvasata összeomlik a tagadó tudósok alibijét, mivel az ilyen HPV-vakcinákban szenvedő lányok AE-kben a központi szenzibilizáció minden tünete megvan [100], amelyet ezek az injekciók okoznak az általunk a 4. ábrán leírt molekuláris mechanizmusokkal. és 5. ábra.
A proinflammatorikus citokinek neurológiai betegségekben betöltött szerepének további megerősítésére a 2. táblázatban felsorolunk néhány neurológiai szindrómát a kapcsolódó proinflammatorikus citokinekkel, mint például: Patológiás fájdalom [100], Perifériás neuropátiás fájdalom [101], Hiperalgézia [102] ], CRPS [103,104,105], krónikus fáradtság [106,107], CFS/ME [108,109] és POTS [110,111].
'/%3E%3Cpath d='M16.0001 7.9996c0 4.418-3.5815 7.9996-7.9995 7.9996S.001 12.4176.001 7.9996 3.5825 0 8.0006 0C12.4186 0 16 3.5815 16 7.9996Z' fill='url(%23paint1_radial_15251_63610)'/%3E%3Cpath d='M16.0001 7.9996c0 4.418-3.5815 7.9996-7.9995 7.9996S.001 12.4176.001 7.9996 3.5825 0 8.0006 0C12.4186 0 16 3.5815 16 7.9996Z' fill='url(%23paint2_radial_15251_63610)' fill-opacity='.5'/%3E%3Cpath d='M7.3014 3.8662a.6974.6974 0 0 1 .6974-.6977c.6742 0 1.2207.5465 1.2207 1.2206v1.7464a.101.101 0 0 0 .101.101h1.7953c.992 0 1.7232.9273 1.4917 1.892l-.4572 1.9047a2.301 2.301 0 0 1-2.2374 1.764H6.9185a.5752.5752 0 0 1-.5752-.5752V7.7384c0-.4168.097-.8278.2834-1.2005l.2856-.5712a3.6878 3.6878 0 0 0 .3893-1.6509l-.0002-.4496ZM4.367 7a.767.767 0 0 0-.7669.767v3.2598a.767.767 0 0 0 .767.767h.767a.3835.3835 0 0 0 .3835-.3835V7.3835A.3835.3835 0 0 0 5.134 7h-.767Z' fill='%23fff'/%3E%3Cdefs%3E%3CradialGradient id='paint1_radial_15251_63610' cx='0' cy='0' r='1' gradientUnits='userSpaceOnUse' gradientTransform='rotate(90 .0005 8) scale(7.99958)'%3E%3Cstop offset='.5618' stop-color='%230866FF' stop-opacity='0'/%3E%3Cstop offset='1' stop-color='%230866FF' stop-opacity='.1'/%3E%3C/radialGradient%3E%3CradialGradient id='paint2_radial_15251_63610' cx='0' cy='0' r='1' gradientUnits='userSpaceOnUse' gradientTransform='rotate(45 -4.5257 10.9237) scale(10.1818)'%3E%3Cstop offset='.3143' stop-color='%2302ADFC'/%3E%3Cstop offset='1' stop-color='%2302ADFC' stop-opacity='0'/%3E%3C/radialGradient%3E%3ClinearGradient id='paint0_linear_15251_63610' x1='2.3989' y1='2.3999' x2='13.5983' y2='13.5993' gradientUnits='userSpaceOnUse'%3E%3Cstop stop-color='%2302ADFC'/%3E%3Cstop offset='.5' stop-color='%230866FF'/%3E%3Cstop offset='1' stop-color='%232B7EFF'/%3E%3C/linearGradient%3E%3C/defs%3E%3C/svg%3E){kind=small}
Az összes reakció:
3Andrea Babiczky és további 2 ember3 megosztás
Tetszik
Hozzászólás
Megosztás
Nincsenek megjegyzések:
Megjegyzés küldése