Peter Doshi: A Pfizer és a Moderna „95% -ban hatékony” oltásai - további részletekre és a nyers adatokra van szükségünk
Öt héttel ezelőtt, amikor kérdéseket vetett az eredményeket a Pfizer és a Moderna a covid-19 vakcina kísérletek, minden, ami a nyilvánosság volt a vizsgálati protokollok és néhány sajtó sajtóközlemények . Ma két folyóirat publikáció és mintegy 400 oldalas összefoglaló adatok állnak rendelkezésre formájában több jelentések bemutatott által és az a FDA megelőzően az ügynökség sürgősségi engedélyt minden egyes cég mRNS vakcina. Bár a további részletek némelyike megnyugtató, némelyik nem. Itt új aggályokat vázolok fel a jelentett hatékonysági eredmények megbízhatóságával és értelmességével kapcsolatban.
„Covid-19 gyanúja”
Minden figyelem a drámai hatékonysági eredményekre összpontosult: Pfizer 170 PCR-rel igazolt covid-19 esetet jelentett, 8–162 osztva a vakcina és a placebo csoport között. De ezek a számok eltörpültek a „gyanús covid-19” nevű betegségkategóriában - olyanok, akiknél tüneti covid-19 volt, és amelyeket PCR nem erősített meg. Az FDA Pfizer oltóanyagról készített jelentése szerint „3410 gyanús, de meg nem erősített covid-19 eset volt a teljes vizsgálati populációban, 1594 fordult elő az oltóanyag-csoportban, míg 1816 a placebo-csoportban”.
A megerősített esetek 20-szor több gyanúja esetén a betegség ezen kategóriáját nem lehet figyelmen kívül hagyni pusztán azért, mert nem volt pozitív PCR-teszt eredmény. Valójában ez még sürgetőbbé teszi a megértést. A vakcina hatékonyságának durva becslése a covid-19 tünetek kialakulása ellen, pozitív PCR-vizsgálati eredménnyel vagy anélkül, 19% -os relatív kockázatcsökkenést jelentene (lásd a lábjegyzetet) - messze a szabályozók által az engedélyezésre megállapított 50% -os hatékonysági küszöb alatt . A vakcinázás hatékonysága továbbra is alacsony: 29% a vakcinázástól számított 7 napon belül bekövetkezett esetek eltávolítása után (409 Pfizer oltással szemben, 287 placebóval szemben), amelynek tartalmaznia kell a tünetek túlnyomó részét a vakcina rövid távú reaktogenitása miatt (lásd a lábjegyzetet).
Ha ezek közül a gyanús esetek közül sok vagy többnyire olyan embereknél fordul elő, akiknek hamis negatív PCR-tesztje van, ez drámai módon csökkentené a vakcina hatékonyságát. De tekintve, hogy influenzaszerű megbetegedések is mindig volt számtalan oka -rhinoviruses, influenza vírusok, egyéb koronavírusokból adenovírusok légúti óriássejtes vírus, stb néhány vagy sok a gyanús covid-19 eset miatt lehet más kórokozót.
De miért számít az etiológia? Ha a „covid-19 gyanúja” tapasztalatai lényegében megegyeznek a klinikai lefolyással, mint a megerősített covid-19, akkor a „feltételezett plusz megerősített covid-19” klinikailag értelmesebb végpont lehet, mint a csak megerősített covid-19.
Ha azonban a megerősített covid-19 átlagosan súlyosabb, mint a gyanús covid-19, akkor is szem előtt kell tartanunk, hogy a nap végén nem az átlagos klinikai súlyosság számít, hanem a súlyos kórképek előfordulása, amely a kórházat érinti felvételi. 20-szor több gyanúsított covid-19-gyanúval, mint a megerősített covid-19-vel, és azokat a kísérleteket nem tervezték, amelyek felmérnék, hogy a vakcinák képesek-e megszakítani a vírusfertőzést, a súlyos betegség elemzése, függetlenül etiológiai tényezőtől - nevezetesen a kórházi ápolások, az intenzív osztályon esetek és a halálozások aránya a vizsgálat résztvevői - indokoltnak tűnik, és ez az egyetlen módja annak, hogy felmérjék az oltóanyagok valódi képességét a pandémia előretörésére.
Egyértelműen szükség van adatokra a kérdések megválaszolásához, de a Pfizer 92 oldalas jelentése nem említette a 3410 „gyanúsított covid-19” esetet. Az sem annak közzétételét a New England Journal of Medicine . A Moderna oltásról szóló jelentések egyike sem. Az egyetlen forrás, amelyről úgy tűnik, hogy arról számolt be, az FDA felülvizsgálata a Pfizer oltásáról.
A Pfizer vakcina hatékonysági elemzéséből kizárt 371 egyént
Egy másik ok, amelyre további adatokra van szükségünk, egy megmagyarázhatatlan részlet elemzése, amely megtalálható az FDA Pfizer oltóanyagának áttekintésében található táblázatban : 371 személyt kizártunk a hatékonysági elemzésből a „fontos protokoll-eltérések miatt a 2. dózist követő 7 napon belül”. Ami a véletlenszerű csoportok közötti egyensúlyhiányt illeti ezen kizárt egyének számában: 311 a vakcinacsoportból, szemben 60 a placebóval. (Ezzel szemben a Moderna-vizsgálatban csak 36 résztvevőt vettek ki a „fő protokolleltérés” hatékonysági elemzéséből - 12 vakcinacsoport és 24 placebo csoport.)
Melyek voltak ezek a protokoll-eltérések Pfizer tanulmányában, és miért volt ötször több résztvevő kizárva a vakcinacsoportból? Az FDA jelentése nem mondja, és ezeket a kizárásokat még a Pfizer jelentésében és folyóirat-kiadványában is nehéz észrevenni .
Láz- és fájdalomcsillapító gyógyszerek, a vakítás megszüntetése és az elsődleges események elbírálási bizottságai
A múlt hónapban aggodalmamnak adtam hangot a fájdalom- és lázcsillapítók lehetséges zavaró szerepe miatt a tünetek kezelésében. Feltételeztem, hogy az ilyen gyógyszerek elfedhetik a tüneteket, ami a covid-19 esetek aluldetektálásához vezethet, valószínűleg nagyobb számban azoknál az embereknél, akik a vakcinát a nemkívánatos események megelőzése vagy kezelése érdekében kapták. Úgy tűnik azonban, a bennük rejlő lehetőségeket, hogy megszégyenítse eredmények meglehetősen korlátozott volt: bár az eredmények azt mutatják, hogy ezek a gyógyszerek vették körül 3 - 4 -szer gyakrabban vakcina versus placebót kapó (legalábbis a Pfizer oltóanyag-Moderna nem jelentette egyértelműen), valamint az a felhasználás feltehetően az oltás alkalmazását követő első héten koncentrálódott, az injekció utáni helyi és szisztémás mellékhatások enyhítésére. De a halmozott előfordulás görbék a megerősített covid-19 esetek meglehetősen állandó arányára utalnak az idő múlásával, a tünetek megjelenési dátumai jóval meghaladják az adagolást követő egy hétet.
Ez azt jelenti, hogy az oltási ágban alkalmazott gyógyszerek magasabb aránya további okot ad a nem hivatalos vakítás aggodalmára. Tekintettel a vakcinák reaktogenitására, nehéz elképzelni, hogy a résztvevők és a kutatók nem tudtak kitalált találgatásokat kitalálni arról, hogy melyik csoportba tartoznak. A vizsgálatok elsődleges végpontja a viszonylag szubjektív, ami fontos aggodalomra ad okot a vakítás megszabadításában. Úgy tűnik azonban, hogy sem az FDA, sem a vállalatok hivatalosan nem vizsgálták meg a vakítási eljárás megbízhatóságát és annak hatásait a jelentett eredményekre.
Az elsődleges eseménybíráló bizottságok folyamatairól sem tudunk eléggé, amelyek a covid-19 eseteket számlálták. Vakítottak az antitest adatokra és a betegek tüneteire vonatkozó információkra az oltást követő első héten? Milyen kritériumokat alkalmaztak, és miért volt szükség egy ilyen bizottságra egy olyan elsődleges esemény esetén, amely a beteg által jelentett eredményből (covid-19 tünetek) és a PCR teszt eredményéből állt? Fontos megérteni azt is, hogy kik voltak ezekben a bizottságokban. Míg a Moderna megnevezte négytagú elbíráló bizottságát - az összes egyetemhez tartozó orvos -, a Pfizer protokollja szerint a Pfizer három alkalmazottja végezte el a munkát. Igen, a Pfizer munkatársai.
Vakcina hatékonysága olyan embereknél, akiknél már volt covid
Azokat a személyeket, akiknek a kórtörténetében ismert a SARS-CoV-2 fertőzés vagy a Covid-19 korábbi diagnózisa, kizárták a Moderna és a Pfizer kísérleteiből. De a Pfizer és a Moderna-vizsgálatok résztvevőinek 1125 ( 3,0% ) és 675 ( 2,2% ) résztvevőjét pozitívnak tekintették a kiindulási SARS-CoV-2 szempontjából.
Az oltások biztonságossága és hatékonysága ezekben a befogadókban nem kapott különösebb figyelmet, de mivel sok ország lakosságának egyre nagyobb része „poszt-Covid” lehet, ezek az adatok fontosnak tűnnek - és annál is inkább, mivel az amerikai CDC azt javasolja, hogy oltást kínáljanak korábbi tüneti vagy tünetmentes SARS-CoV-2 fertőzés története. ” Ez az ügynökségnek a Pfizer oltóanyaggal kapcsolatos következtetéseiből következik , hogy annak ≥92% -os hatékonysága volt, és „nincsenek különleges biztonsági aggályai” a korábbi SARS-CoV-2 fertőzésben szenvedőknél.
Számlálásom szerint Pfizer nyilvánvalóan 8 megerősített, tüneti Covid-19 esetről számolt be azoknál az embereknél, akiknél a kiinduláskor pozitív volt a SARS-CoV-2 (1 a vakcinacsoportban, 7 a placebo csoportban, a 9. és 10. táblázat közötti különbségeket használva ) és Moderna, 1 eset (placebo csoport; 12. táblázat ).
De csak mintegy négy és 31 újrafertőzésekben dokumentált globálisan, hogyan, vizsgálatok több tízezer, a medián követési idő két hónap, lehetne kilenc megerősítette covid-19 eset közül a SARS koronavírus-2 fertőzés kiinduláskor? Ez reprezentatív-e a vakcina jelentõségének jelentõségével, amint azt a CDC látszólag jóváhagyta? Vagy lehet valami más, például a covid-19 tüneteinek megelőzése, esetleg oltás vagy a tüneteket elnyomó gyógyszerek alkalmazása, és semmi köze az újrafertőzéshez?
Szükségünk van a nyers adatokra
Ezekkel a kísérletekkel kapcsolatos sok nyitott kérdés megválaszolásához hozzáférés szükséges a nyers próbaadatokhoz . De úgy tűnik, hogy jelenleg egyetlen vállalat sem osztott meg adatokat harmadik féllel.
A Pfizer azt állítja, hogy az adatokat „kérésre és felülvizsgálat alá vonja”. Ez messze megáll az adatok nyilvánosságra hozatalától, de legalább nyitva hagyja az ajtót. Hogy mennyire nyitott, nem világos, mivel a vizsgálati protokoll szerint a Pfizer csak 24 hónappal a tanulmány befejezése után kezdi elérhetővé tenni az adatokat.
A Moderna adatmegosztási nyilatkozata szerint az adatok „kérésre rendelkezésre állnak, amint a próba befejeződik. Ez valamikor 2022 közepétől későig jelent, mivel a nyomon követést 2 évre tervezik.
Nem lehet más a helyzet az Oxford / AstraZeneca vakcina esetében, amely betegszintű adatokat ígért "amikor a vizsgálat befejeződött". Az orosz Sputnik V oltóanyagról a ClinicalTrials.gov bejegyzés szerint az egyes résztvevők adatait nem tervezik megosztani.
Az Európai Gyógyszerügynökség és az Health Canada azonban jóval korábban megoszthatja az engedélyezett oltások adatait. Az EMA már vállalta, hogy a „megfelelő időben” közzéteszi a Pfizer által benyújtott adatokat a weboldalán , ahogyan az Health Canada is .
Peter Doshi , a BMJ munkatársa
Versenyző érdekek: törekedtem a vakcinakísérleti protokollok nyilvános közzétételére, és nyílt leveleket írtam alá a függetlenség és átláthatóság felszólítására a covid-19 oltással kapcsolatos döntéshozatalban.
Lábjegyzet
A cikk számításai a következők: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287). A nevezőket figyelmen kívül hagytam, mivel hasonlóak a csoportok között.
Nincsenek megjegyzések:
Megjegyzés küldése